用(yòng)Excel輔助藥物(wù)毒性研究實驗設計≤‍σ≠(jì)

一(yī)、介紹

毒性研究通(tōng)常是(shì)在沒有(yǒu)足夠毒α≥代動力學信息的(de)情況下(xià)開(kāi)展的(de)，λ★>♠研究人(rén)員(yuán)并不(bù)清楚藥物(wù)體(Ω•tǐ)內(nèi)暴露量随時(shí)間(jiān)、©±±♣劑量、性别、年(nián)齡等因素的(de)變化'α♥(huà)關系。因此，毒性實驗往往在非常高(gā  o)的(de)劑量下(xià)進行(xíng)，這(​•φ♥zhè)會(huì)導緻兩個(gè)問(wèn)題：

1. 給藥劑量和(hé)體(tǐ)內(nèi)暴露量往α✘往是(shì)非線性的(de)，導緻研究結果很(☆∑βhěn)可(kě)能(néng)不(bù)能(néng)完全真"↕ 實地(dì)反應藥物(wù)毒性。

2. 導緻大(dà)量浪費(fèi)（藥物(wù)用₹♥<♦(yòng)量，人(rén)力）。

在缺少(shǎo)毒代動力學實驗信息的(de)情況下(←αγxià)（出于成本或者其它一(yī)些(xiē©&)現(xiàn)實原因），對(duì)各種給藥∞✘β條件(jiàn)下(xià)的(de)毒代動力學進行(xínβ∏≈♦g)計(jì)算(suàn)機(jī)模拟，以設計(jì®≈♥)更合理(lǐ)的(de)實驗方案，成為(wèi)了(le)解決☆ ×&這(zhè)兩個(gè)問(wèn)題的(de)重要(yào)手段。

市(shì)面上(shàng)的(de)模拟軟件(ji‌ ↓àn)，要(yào)麽不(bù)易于使用(yòng)（如(rú)acsl₹±Xtreme，Berkeley-Madonna），要(yàΩ®↕o)麽存在功能(néng)缺陷（如(rú)WinNonlin，不(bùπ )支持可(kě)變攝入模式）。一(yī)些(xiē)研究人(rén≤&§)員(yuán)轉而使用(yòng)基于Excel的(de)模拟工(gō©β®ng)具，相(xiàng)比市(shì)售軟件(j✔∑ iàn)，Excel操作(zuò)更加簡便，功能(néng)更加靈活。

本文(wén)為(wèi)大(dà)家(jiā₽‌)介紹一(yī)款由陶氏化(huà)學開(₩™∞☆kāi)發的(de)基于Excel的(de)毒代研究實驗設計(jì)輔助工(g₩‍ōng)具（TK Modeler）。該工(gōng)具可(kě)以使用(y™♥λ→òng)已知(zhī)的(de)藥代動力學信息，預≤≈α測單次或多(duō)次給藥後，實驗動物(wù)體(tǐ)內(n'™èi)的(de)血藥濃度。基于血藥濃度的(>↔‌de)預測，可(kě)以為(wèi)多(duō)種研究目的(↓≤¶de)提供輔助，比如(rú)确定獲得(de)不(bù)同暴露目标的(de)給藥方案（例如(rú)獲得(de)特定的(de)Cmax、維持穩态的(de)血藥濃度……），比如(rú)‌↕× 選擇合适的(de)取樣時(shí)間(jiān)，等等。詳細信息請(qǐng)查閱《Regulatλ∑∞πory Toxicology and Pharmacology 63∏≤φ$ (2012) 333–343》

二、基礎功能(néng)介紹

1.通(tōng)過預測血藥濃度曲線确定給藥方案

見(jiàn)下(xià)圖一(yī)， “Input Sheε€et”工(gōng)作(zuò)表用(yòng)π<→于數(shù)據輸入。表格左上(shàng)方标題為(wèi)綠(lǜ)色‌↓₽✔的(de)單元格用(yòng)于填入數(shù)據，包括物(wùγπβ​)種類别及給藥方式、研究周期、日(rì)劑αλγ☆量、體(tǐ)重、分(fēn)布體(tǐ)積、吸收速率常數(shù↕₩♣★)Ka等（祥見(jiàn)圖1）。所有(yǒu)參數(shù)輸入完畢後，工←↕★ (gōng)作(zuò)表左下(xià)方區(qū)域橙色表會(δ♣huì)根據用(yòng)戶輸入，顯示出對(duì)應的(de)日(rì)內(nèi)或日(rì)間(jiān)藥​•↓物(wù)攝入量。日(rì)內(nèi)及日(rì)間(jiān)藥物(w↕←ù)攝入量同時(shí)在表格右邊以折線圖顯示。

圖1：數(shù)據輸入表

輸入完數(shù)據及選擇完參數(shù)後，單擊”≥÷run model”按鈕，程序即自(zì)動計(jì)算(suàn)預測血藥♠×濃度。

預測結果顯示于”output sheet”工(gōng)作(zuò)‍♣☆≥表(圖2)。在該工(gōng)作(zuò)表左≤§"下(xià)方的(de)藍(lán)色區(qū)域中顯示各時(shí)間÷δ&(jiān)點的(de)預測血藥濃度數(shù)值。相(xiàng)™‍應的(de)血藥濃度曲線顯示在緊鄰藍(lán)色列右  邊的(de)圖表中。預測半衰期、AUC24h等關鍵參數(shù)的(de)預測值則顯示在血藥濃度曲線圖的(de)♣↑& 上(shàng)方。用(yòng)戶可(kě)以根據所預測的(÷₹ de)血藥濃度曲線及關鍵參數(shù)預測值确定最合适的(de≤♥§¥)給藥方案。

2.通(tōng)過預測血藥濃度曲線确定取樣時☆§₩γ(shí)間(jiān)

完成血藥濃度曲線的(de)預測計(jì)算(suàn)後，點擊”o≠≈utput sheet”右上(shàng∞σ)角的(de)取樣時(shí)間(jiān)按鈕✔™π，即可(kě)生(shēng)成最佳采樣時(shí)間(jiān)。

圖二： 模拟計(jì)算(suàn)結果輸出表

見(jiàn)下(xià)圖三，最佳的(de)取樣時(shí)間(jiān)顯示為÷↑₩(wèi)綠(lǜ)色，次優取樣時(shí)間(jiān)顯示為(wè™✔i)黃(huáng)色，最次級的(de)顯示為(wèi)紅(hóng)色。在樣本時(shí)間(jiān)選擇表中，可(kě)β<以根據實際情況對(duì)樣本時(shí)間(jiān)進行(xíng)‍☆排序，可(kě)将最優樣本時(shí)間(jiān"♣¥☆)放(fàng)在頂部，或選擇誤差百分($$​ fēn)比從(cóng)小(xiǎo)到(dào)大(dà✘"↑)排序。例如(rú)：點擊”Sort by Percent ©☆★γError”按鈕，程序将按誤差百分(fēn)比重新排序"♣£。

圖三： 最佳采樣時(shí)間(jiān)輸出↑φ✘∏工(gōng)作(zuò)表

三、驗證

1.預測值與“理(lǐ)論”值的(de)對(duì)∞→比

使用(yòng)“理(lǐ)論”數(shù)據與程序輸出值Ω↓進行(xíng)比對(duì)。輸出結果與“理(lǐ)論”數(shù)據一(yī)緻，幾乎零誤差。

2.預測值與實際實驗值的(de)對(duì)比

開(kāi)發人(rén)員(yuán)分(fēn)别‌•用(yòng)TK Modeler兩種不(bù)同處理(lǐ)方法的(de)預 α€測結果與實驗數(shù)據進行(xíng)對(du↓σ™×ì)比，預測值基本與實驗觀測值吻合（不(bù)計(jì)藥理(lǐ)實驗不(bù)可(kě)避免∏•‌ 的(de)實驗誤差）。

四.總結

該程序簡單實用(yòng)，經過驗證，預測結果準确可(kβ≈♥ě)靠。基于對(duì)血藥濃度的(de)準确預測，可(kě)'₽λ∑以幫助研究人(rén)員(yuán)确定合适的(de✘ ')給藥方案，以及确定最優取樣時(shí)間(j♥←♥↔iān)方案。确保研究結果更真實地(dì)反應藥物( ‍★wù)毒性；并減少(shǎo)藥物(wù)用(≈©"☆yòng)量及人(rén)力的(de)浪費(fèi)。

類似工(gōng)具的(de)開(kāi)發難度不(bù)大(dà)，感興趣的(de)讀(dú)者可(kě £γ)以參閱原文(wén)，予以借鑒。