用(yòng)Excel輔助藥物(wù)毒性研‌≥π<究實驗設計(jì)

一(yī)、介紹

毒性研究通(tōng)常是(shì)在沒有(yǒu)足夠毒代動力學信息的(↓→$de)情況下(xià)開(kāi)展的(de)，研究φ×☆人(rén)員(yuán)并不(bù)清楚藥物(wù)體(tǐ)內(nè±₩i)暴露量随時(shí)間(jiān)、劑量、性别、年(nián)齡等因≈♥素的(de)變化(huà)關系。因此，毒性實驗往往在非常高×α §(gāo)的(de)劑量下(xià)進行(xíng)，這(zhè)會(huδ×®ì)導緻兩個(gè)問(wèn)題：

1. 給藥劑量和(hé)體(tǐ)內(nèi)暴露量往♦↓往是(shì)非線性的(de)，導緻研究結果很(hěn)可(kě)能(n ±éng)不(bù)能(néng)完全真實地(dì)反應藥物(wù)毒性。

2. 導緻大(dà)量浪費(fèi)（藥物(wù)用(yòng)量，人↔<(rén)力）。

在缺少(shǎo)毒代動力學實驗信息的(de)情況下(xià)（出于成本或者★γ其它一(yī)些(xiē)現(xiàn)實原因），對(duì)各α&↔種給藥條件(jiàn)下(xià)的(de)毒代動力學進行(xíng)計™≤(jì)算(suàn)機(jī)模拟，以設計(jì)更合理(lǐ)的(∞•γ de)實驗方案，成為(wèi)了(le)解決這(zhè)兩個 λ∑≈(gè)問(wèn)題的(de)重要(yào)手段。

市(shì)面上(shàng)的(de)模♠  拟軟件(jiàn)，要(yào)麽不(b©♠ù)易于使用(yòng)（如(rú)acslXtβ≠β↕reme，Berkeley-Madonnπ↔a），要(yào)麽存在功能(néng)缺陷（↔✔♥∏如(rú)WinNonlin，不(bù)支持可(kě)變攝入≈‌↔模式）。一(yī)些(xiē)研究人(rén)員(yuán) ↓×轉而使用(yòng)基于Excel的(de)模拟工(g÷↑ōng)具，相(xiàng)比市(shì)售±π≤↕軟件(jiàn)，Excel操作(zuò)更加簡便，功能(≠φnéng)更加靈活。

本文(wén)為(wèi)大(dà)家(jiā)介紹一(yī)款由陶氏化(h✘$​₩uà)學開(kāi)發的(de)基于Excel的(de)毒←α∞↕代研究實驗設計(jì)輔助工(gōng)具（TK Modeler）。該β≤工(gōng)具可(kě)以使用(yòng)已知(zhī)​€♥Ω的(de)藥代動力學信息，預測單次或多(duō ‍✔)次給藥後，實驗動物(wù)體(tǐ)內(nèi)的(™​de)血藥濃度。基于血藥濃度的(de)預測，可(kě)以為(wèi)多(duō←γ∞)種研究目的(de)提供輔助，比如(rú)确定獲得(de)不(bù)同暴露目标的(de)給藥方案（例如(rú)獲得(de)特定的(de)Cmax、維持穩态的(de)血藥濃度……），比如(rú)選擇合适的(de)取樣時(shí)間(jiā☆∏​↑n)，等等。詳細信息請(qǐng)查閱《Regulatory Toxico♦±logy and Pharmacology 63β'λ (2012) 333–343》

二、基礎功能(néng)介紹

1.通(tōng)過預測血藥濃度曲線确定給藥方案

見(jiàn)下(xià)圖一(yī)， “≠×∞<Input Sheet”工(gōng)作(zu¶"∑ò)表用(yòng)于數(shù)據輸入。表格左上(sh×Ωàng)方标題為(wèi)綠(lǜ)色的(de)單元格用(yòng)于填入數(♣♥shù)據，包括物(wù)種類别及給藥方式、研究周期、日(rì)∑™§劑量、體(tǐ)重、分(fēn)布體(tǐ)積、吸收速率常數(shù)K¶✔↔εa等（祥見(jiàn)圖1）。所有(yǒu)₩≥ε±參數(shù)輸入完畢後，工(gōng)作(zuò)表< ×左下(xià)方區(qū)域橙色表會(huì)根據用(yòng)戶輸入，顯示出©₽&對(duì)應的(de)日(rì)內(nΩ©èi)或日(rì)間(jiān)藥物(wù)攝入量。日(rì)內(nèi)及日(rì)間(jiān)藥物£ (wù)攝入量同時(shí)在表格右邊以折線圖顯示。

圖1：數(shù)據輸入表

輸入完數(shù)據及選擇完參數(shù)後，單擊”δΩ$run model”按鈕，程序即自(zì)動計(jì)算(suàn)預測血藥濃度。

預測結果顯示于”output sheet”工(gōng)作(zuò)↕↕表(圖2)。在該工(gōng)作(zuò)表左下(xiàε☆γ)方的(de)藍(lán)色區(qū)域中顯示♠<β各時(shí)間(jiān)點的(de)預測血藥濃度數(shù)值。相(®&∏ xiàng)應的(de)血藥濃度曲線顯示在緊鄰藍(lán)色列右邊的>€ ✔(de)圖表中。預測半衰期、AUC24h等關鍵參數(shù)的(de)預測值則顯示在血藥濃§™ 度曲線圖的(de)上(shàng)方。用(yòng)戶可(kě)以根據所預測的(de)血藥濃度曲線及關鍵$£±≠參數(shù)預測值确定最合适的(de)給藥方案。

2.通(tōng)過預測血藥濃度曲線确定取樣時(shíφ←)間(jiān)

完成血藥濃度曲線的(de)預測計(jì)算(suàn)後，點擊”♥δ‌‍output sheet”右上(shàng)角♦♥的(de)取樣時(shí)間(jiān)按鈕，即可(∞∞★kě)生(shēng)成最佳采樣時(shí)間(jiān)。

圖二： 模拟計(jì)算(suàn)結果輸出表

見(jiàn)下(xià)圖三，最佳的(de)取樣時(shí)間(jiān)顯示✔>σ÷為(wèi)綠(lǜ)色，次優取樣時(shí)間(jiān)顯示為(©÷‌wèi)黃(huáng)色，最次級的(de)顯示為(w≈↑¥±èi)紅(hóng)色。在樣本時(shí)間(jiān)選擇表中，可(kφΩ'ě)以根據實際情況對(duì)樣本時(shí)間(jiān)進行(xíng)&♥☆✘排序，可(kě)将最優樣本時(shí)間(jiān)放(fàng)在頂部，或λ♦§←選擇誤差百分(fēn)比從(cóng)小(xiǎo)到(dào)大(dà)∏♦≈排序。例如(rú)：點擊”Sort by•α☆→ Percent Error”按鈕，程序将按π ™✔誤差百分(fēn)比重新排序。

圖三： 最佳采樣時(shí)間(jiān)輸出工(gōng)作(zu₹↑ò)表

三、驗證

1.預測值與“理(lǐ)論”值的(de)對(duì)比

使用(yòng)“理(lǐ)論”數(shù)據與程序輸出值進↕¶←≤行(xíng)比對(duì)。輸出結果與“理(lǐ)論”數(shù)據一(yī)緻，幾乎零誤差。

2.預測值與實際實驗值的(de)對(duì)比

開(kāi)發人(rén)員(yuán)分(fēn)别用(yòng>λ←®)TK Modeler兩種不(bù)同處理(lǐ)方法的(de)預&"✘測結果與實驗數(shù)據進行(xíng)對↕π(duì)比，預測值基本與實驗觀測值吻合（不(bù)計(jì)藥理(lǐ)實驗不(bù) ​β 可(kě)避免的(de)實驗誤差）。

四.總結

該程序簡單實用(yòng)，經過驗證，預測結果準<©确可(kě)靠。基于對(duì)血藥濃度的(de)準确預₩♣測，可(kě)以幫助研究人(rén)員(y‍φ∑uán)确定合适的(de)給藥方案，以及确定β​最優取樣時(shí)間(jiān)方案。确保研究結果更真實地(dì)反應藥物♠₹(wù)毒性；并減少(shǎo)藥物(wù)用(yòng)量及人(¥→rén)力的(de)浪費(fèi)。

類似工(gōng)具的(de)開(kāi)發難度不(bù)大(dà)，感興趣的(de)讀(dú)者可≠♣←(kě)以參閱原文(wén)，予以借鑒。