淺談法規監管對(duì)電(diàn)子(zǐ)實驗記錄系統（E€γLN）的(de)要(yào)求

想要(yào)更快(kuài)地(dì)拿(ná)到(dào)藥品ε γε的(de)批文(wén)要(yào)從(cón×♥g)遵循要(yào)從(cóng)文(wén)中列舉的¥∏σ×(de)幾個(gè)監管機(jī)構的(de)指∏ ✔©導原則開(kāi)始。

過去(qù)，實驗結果被實驗人(rén)員(yuá¥≈‍n)盡職盡責地(dì)記錄在硬封面的(de)記錄本•β♥✔上(shàng)，每一(yī)頁寫下(xià)日(rì✔♥€')期并簽名，記錄頁連續編号。如(rú)果記錄出現(xiàσ≠n)錯(cuò)誤，就(jiù)做(zuò)好(hǎo)劃線記π↑ε号（不(bù)擦除）仍保持原有(yǒu)條目，然後簽名并注明(míng♦φ)日(rì)期，以表明(míng)何時(shí)、∏♦≈←是(shì)誰做(zuò)修改，以及（如(rú)适用(y✔✘òng)）修改的(de)原因。記錄填寫完的(de)筆(bǐ)記本被↔ε≠•存放(fàng)在幹燥，防火(huǒ)的(de)檔案室。

現(xiàn)代電(diàn)子(zǐ)實驗記錄（ELN）系統₽≤更高(gāo)效，更靈活，功能(néng)更強大(dà)。實驗室信息管理(lǐ)系統（LIMS）和(hé)實驗室儀器(qì)可(kě£↔)以直接進行(xíng)數(shù)據交互，而✔≈≈不(bù)需要(yào)人(rén)工(gōng)幹預從(cóng✘β)而避免潛在的(de)謄抄錯(cuò)誤。在ELN中，研究人(rén)員(yuφ££☆án)可(kě)以進行(xíng)排序，計(jì)算(suàn)，索引®•↕，趨勢分(fēn)析，和(hé)其他(tā)在紙(zhǐ)質記錄時(shí)$×λ 代不(bù)可(kě)能(néng)實現(xiàn)的(de)數(shù)據$≠&自(zì)動檢查機(jī)制(zhì)。

采用(yòng)電(diàn)子(zǐ)記錄，我們也(yě)不(±✔₩₹bù)能(néng)期望人(rén)人(rén)都(d→εōu)有(yǒu)高(gāo)尚的(de£¶ )道(dào)德，不(bù)造假，這(zhè)樣需要(yào)考慮到(dàβ δo)如(rú)果有(yǒu)人(rén)通(γ÷ ₽tōng)過覆蓋的(de)方式直接更改數(shù)據，而不(bù)留δ↑下(xià)記錄删除，擦除及記錄本缺頁的(de)痕迹。如(rú♦≈)果缺乏足夠的(de)控制(zhì)措施，對(d♠"₩uì)電(diàn)子(zǐ)化(huà)的(¶'§↔de)實驗記錄進行(xíng)審核的(de)機(jī)制(zhì)就(j→&iù)完全沒有(yǒu)意義，對(duì∏‍)數(shù)據變更的(de)評估，跟蹤和(hé☆©)評判數(shù)據變化(huà)也(yě)無法進行(xíng)。

這(zhè)種為(wèi)了(le)效率而犧牲數(shù)據的(d↓®​♥e)真實性已經受到(dào)監管機(jī)構的≈✔♠↕(de)廣泛質疑，并引起了(le)一(yī)系列監管指導和(hé)要(yào€<>)求的(de)拟定，旨在保證電(diàn)子(zǐ)實驗室記錄的(de)安全←π₹控制(zhì)措施同紙(zhǐ)質記錄在同一(yī)‍α水(shuǐ)平。具體(tǐ)而言，ELN系統的(de)開(k♣δ‍‍āi)發者包括系統的(de)使用(yòng)者應了(le₩₩≥←)解并符合：

  • 符合21 CFR Par✔€ ↕t11，美(měi)國(guó)食品和(hé)藥品監→​督管理(lǐ)局的(de)電(diàn)子(zǐ)‍$簽名和(hé)系統監管

  • 優良實驗室規範（GLP），其↓∞主要(yào)關注數(shù)據變化(huà)的(de)可(kě)追溯性₽ φ

  • 良好(hǎo)生(shēng)産規範（GMP），該↓ ♠規範對(duì)驗證有(yǒu)著(zh≠±<≥e)詳細的(de)規定

  • PFSB040122，日(rì)本發布的(de)指導原則

  • 附件(jiàn)11，歐₽♣盟的(de)良好(hǎo)生(shēng)産規範指導

潛在的(de)行(xíng)業(yè)補充指導原則：

  • 國(guó)際标準化(huà)組織（ISO）900∞&♥☆1

  • 藥品檢查公約計(jì)劃（♥ε£↕PIC/S），規範化(huà)的(de)GxP環境下(xià)計(j∏→ì)算(suàn)機(jī)系統的(de¶∑)良好(hǎo)規範

  • GLP原則在計(jì)算(suàn)機(jī)系統中​εΩ 應用(yòng)的(de)原則，經濟合作(zuò§✔♠)與發展組織

不(bù)論是(shì)軟件(jiàn)供應商還(hái) ∏是(shì)用(yòng)戶，看(kàn)到(dào)如(rú)此§★多(duō)的(de)法規也(yě)會(huì↔↓Ω)覺得(de)無從(cóng)适從(cóng)，幸運的(de)是(shì)÷≤₩✘，這(zhè)些(xiē)文(wén)件(jiàn)和(₩☆λhé)組織提供的(de)指導是(shì)兼容的(de)，符合一(yī"∑)種規範也(yě)既能(néng)符合其他(tā)規範。
具體(tǐ)的(de)指導意見(jiàn)&nb✘₽ ‍sp;
首先在相(xiàng)關性和(hé)在各種法規中FDA€δ的(de)重點是(shì)21 CFR ¶ ©Part 11，遵從(cóng)這(zhè)個(gè)相(xià♥¥γ&ng)對(duì)較新的(de)監管要(yào)求，ELN需要(yà≤"' o)滿足五大(dà)标準：
  • 能(néng)對(duì)數(shù)據進行(xíng​∑♥)審計(jì)追蹤或版本管理(lǐ)
  • 在任何系統相(xiàng)關的(de)數(shù →→♦)據損壞或數(shù)據修改事(shì)件"™₩(jiàn)中能(néng)完整保存數(shù)據
  • 初始的(de)測試報(bào)↕§​©告和(hé)軟件(jiàn)系統的(de)驗證& ©nbsp;
  • 數(shù)據庫的(de)歸檔和(hé)檢索能(néng) ↕力
  • 電(diàn)子(zǐ)簽名≠÷↕ ，清楚地(dì)識别簽名、鎖定并對(duì)文(wén)件(j£$iàn)注明(míng)日(rì)期或數(shù)據↔≥↔庫後簽名

良好(hǎo)實驗室規範（GLP）及其為(wφ∞γèi)适合美(měi)國(guó)環境保護署合作(zuò)研究實驗¶¥室使用(yòng)的(de)修訂版，以及GALP（優良自(zì)動化(∏✔€×huà)實驗室規範）主要(yào)關注用(yòng)戶所®‍屬組織将ELN的(de)相(xiàng)關特性與♠>&開(kāi)發性的(de)需求文(wén)檔ε♣δ關聯的(de)能(néng)力，為(wèi)參照(zhào)預期功能(néα±>ng)進行(xíng)性能(néng)測試提供基準。我們可(kě)以認£§ ≈為(wèi)GLP為(wèi)21CFR Part11在構建測試™✘腳本和(hé)對(duì)這(zhè)些(xiē)腳本進行(×>✔☆xíng)分(fēn)析方面提供了(le​÷ )補充性的(de)指導意見(jiàn)。

美(měi)國(guó)的(de)良好(hǎo)生±£☆ (shēng)産規範（GMP）的(de)修訂版将納入21‍♦¶ CFR Part 11中一(yī)些(xiē)關鍵的(de)的(de)←"•指導性條目。目前，GMP已經對(duì)電(diàn)子(zǐ)實驗記錄系∑$π§統（ELN）系統驗證和(hé)确認的(de)概念做(zuò☆γ)出了(le)進一(yī)步的(de)定義φ♣±♥，其中結合了(le)控制(zhì)原理(lǐ)（包括使用(yòng)和(∞≥αhé)維護的(de)标準操作(zuò)規程），從(cóng)而将驗證擴展到₹☆↓(dào)系統的(de)管理(lǐ)和(hé)功能(néng)。σ→≈

日(rì)本的(de)Kiro Shu已經發布PFφα≈✘SB 040122，該規範大(dà)緻相(xiàng)當于21 CFR P§₹€art 11。因為(wèi)在觀念和(hé)功能(nén¶∏g)上(shàng)的(de)差異，一(yī)個(gè)ELN要∞ (yào)想得(de)到(dào)真正的(de)國(guó)際通(tōng)行"≥≠♦(xíng)證，則需要(yào)同時(shí)₩¶符合下(xià)面三種規定：

  • 美(měi)國(guó)FDA（21 CFR Part 1‌ 1标準，GLP和(hé)GMP）

  • PFSB040122（因為(wèi)日(rì)本沒有(yǒu​♠'♠)實際接受美(měi)國(guó)FDA或EMA§£±批準）

  • 歐盟（EMA）的(de)附錄1<‌1

PFSB040122的(de)獨特之處主要(yào)集中在電(d∑ ¥iàn)子(zǐ)實驗室筆(bǐ)記本（或其他(tā)$α≈ 系統）特定功能(néng)的(de)詳細規格說(shuō)明(m>§♠íng)上(shàng)。附錄11（适用(yòng)↑"←于歐盟的(de)良好(hǎo)生(shēng↕↓)産規範），相(xiàng)當于21 CFR 的(de∞ε)11.4部分(fēn)。與其主要(yào)區(qū)别的(de)一(yī)點§ 是(shì)”必須注意設備放(fàng)置的(de)位置要(yào)适宜，以↓↔↑避免外(wài)來(lái)因素對(duì)系統産生(shēng∞↑₹)幹擾。”除了(le)此項規定了(le)強調電(diànπ↕)子(zǐ)環境因素之外(wài)，其他(tā)各方÷★面大(dà)體(tǐ)類似。

一(yī)個(gè)系統如(rú)果可(kě)以同時(₹≥shí)滿足美(měi)國(guó)FDA，EMA和(hé)K∞♣ ¶iro Shu的(de)要(yào)求，那(nà)麽可(kě±'₹≥)以認為(wèi)能(néng)被任何地(dì)方任何‍↔<監管機(jī)構所接受。一(yī)些(xiē)機(jī)構會(huì)接受法律♥γ←上(shàng)的(de)認證（ANVISA，KFDA等）;其他↕λ​‌(tā)一(yī)些(xiē)監管機(jγ♥∞ī)構會(huì)在事(shì)實上(shàε©ng)的(de)承認這(zhè)三家(jiā)規範是(shì)基₩©↑于相(xiàng)同的(de)原則（以T₽¶♠πGA，SFDA，CDSCO為(wèi)例）。還↓₽(hái)有(yǒu)一(yī)些(xiē)非政府組織已經提供了(lπ♦ e)一(yī)些(xiē)與ELN相(xiàng)關的(de)更加×★詳細的(de)指導和(hé)澄清說(shuō)明>€₩♦(míng)。

認證

軟件(jiàn)供應商想要(yào)追求最大(dà)的(de₹∏®)市(shì)場(chǎng)信譽，應該考慮讓其産品分(fēn)别獨立地(←↕dì)符合美(měi)國(guó)，歐洲和(hé)日(rΩ×®ì)本的(de)要(yào)求。新的(de)ELN潛在購(gòu)買者應€ §$考慮将這(zhè)些(xiē)認證要(yà₽₹♠o)求包含在征求建議(yì)書(shū)中，正在使用(yò♠♥↑<ng)ELN的(de)用(yòng)戶也(yě₹↕↓)應采用(yòng)這(zhè)些(xiē)要(y↑≥α₹ào)求去(qù)評價其系統。使用(yòng)非規範化(huàγ←)的(de)系統，可(kě)能(néng)會(huì)有(✘$yǒu)延期的(de)風(fēng)險，更有(yǒu)甚者，監管機(jī)構可φ♣(kě)能(néng)會(huì)拒絕接受在ELN上•&↑→(shàng)采集，儲存和(hé)分(f↑>ēn)析的(de)數(shù)據。

總結

電(diàn)子(zǐ)實驗記錄是(shì)現±¶(xiàn)代研究開(kāi)發，質量控制(zhì)和(h∏→→é)實驗室操作(zuò)的(de)好(hǎo)工(gōng)具。監§↑¥<管機(jī)構已提供了(le)各種指導性文(wén)件(jiàn)來↓↑(lái)定義确保這(zhè)些(xiē)ELN中記錄準确性，可(kě)靠↕>性和(hé)的(de)可(kě)接受性的(de)要(yào)求。如(​•<rú)果能(néng)夠證明(míng)符合這(zhè)些(δ≤Ωxiē)要(yào)求是(shì)提交臨床和(hé)實₩αβ驗室數(shù)據并有(yǒu)利審查以及快(kuài)速審批的(de)最∏ ¥可(kě)靠的(de)途徑。

本文(wén)作(zuò)者Sandy £‌Weinberg 是(shì)克萊頓州立大(dà)學®♥臨床研究與法規中心健康管理(lǐ)學副教授，Ron Fu>≈<qua是(shì)該領域的(de)助理(lǐ)教授. Sandy W ¥∞®einberg曾擔任穆倫堡學院創業(yè)±‍‍♠研究所主任，同時(shí)兼任副總裁;還(hái)先後擔任過溫伯€π格協會(huì)，溫伯格，以及開(kāi)發過©¥一(yī)些(xiē)廣泛使用(yòng)的(de)F÷★✔×DA标準的(de)Spelton＆Sax的(deλ™$)主席。