理(lǐ)解數(shù)據完整性

在保障電(diàn)子(zǐ)記錄有(yǒu)效性方面我們之♣"±♣前討(tǎo)論了(le)數(shù)據訪問(wèn)權限的(de)問(wèn✔↕")題，其通(tōng)過身(shēn)份φ✔​β認證和(hé)內(nèi)容的(de)限制(zhì)性訪問(wèn)保證了(l​≥©e)數(shù)據不(bù)受未經授權的(de)更改，π₹ε但(dàn)僅僅控制(zhì)對(duì)電(di≤☆àn)子(zǐ)記錄系統的(de)訪問(wèn)并不(bù)能(néng)解決→  當前實驗室的(de)真正問(wèn)題—數(sδε≈hù)據完整性。我們依舊(jiù)以下(xià)面的(>€de)圖來(lái)開(kāi)始話(huà)題。

綜合FDA以及歐盟藥監機(jī)構對(duì)國(guóσ​γ)內(nèi)藥廠(chǎng)檢查情況來(lái)看(kàn)，數(shù∑≥±)據完整性缺失是(shì)出現(xiàn)頻(pín)次相​>•(xiàng)當高(gāo)的(de)問(wèn)題，綜合這(zh£εè)些(xiē)Warning lette¶→↓r 來(lái)看(kàn)，原始數(shù π)據缺失（故意删除，覆蓋，丢失），分(fēn)析結果無法重現(xiàn'¥)，方法修改不(bù)能(néng)追溯，原始數(shù)據與樣品無法關聯等，♣₽出現(xiàn)這(zhè)些(xiē)問(wèn)題的(ε&de)原因與檢測實驗室人(rén)員(yuán)基本業(yè©πδ≥)務素質不(bù)高(gāo)，粗心大(dà)意←φ ↓圖一(yī)時(shí)方便，無相(xiàng)關>‍數(shù)據管理(lǐ)知(zhī)識和(hé)理(lǐ)念不(bù¶≠)無關系。

數(shù)據完整性的(de)保證要(yào)基于兩方面的(de)¥¥®→知(zhī)識，一(yī)個(gè)業(yε è)務知(zhī)識，另一(yī)方面是(ε≥βshì)信息技(jì)術(shù)方面的(★∑>≈de)知(zhī)識。彌補了(le)相(xiàng)關知(zhī)識的(de)不(bù)足，對(d₽©β§uì)照(zhào)CFR Part11的(de)相(xiàng)‍Ω‌關條款，就(jiù)能(néng)清楚地(dì)了"γ×↑(le)解這(zhè)些(xiē)都(dōu)是(shì)水(shuǐ)到(→σdào)渠成，做(zuò)到(dào)深入理(lǐ)解而不(bù'≈)是(shì)機(jī)械照(zhào)搬。

CFR Part11對(duì)電(diàn)子(z♠‍ǐ)記錄的(de)定義是(shì)指任何文(wén)本、圖表、 ×✔數(shù)據、聲音(yīn)、圖示的(de)或其他(t<✘♠₽ā)的(de)以電(diàn)子(zǐ)形式 ‌÷↓表現(xiàn)的(de)信息的(de)混合，它的(de)建立、£​修改、維護、歸檔、檢索或分(fēn)發是(shì)由計(jì)算✘₹‌ε(suàn)機(jī)系統來(lái)完成的(de)♦σ÷。按照(zhào)此定義，其清楚指明(míng)電(diàn)子(z‍Ωǐ)記錄就(jiù)是(shì)所有(yǒ $≤u)在計(jì)算(suàn)機(jī)中創建和(hé)存儲的(• de)數(shù)據。如(rú)果你(nǐ)打算(suàn)在受法規★λ<'監管的(de)實驗室中使用(yòng)計(jì)算(suàn)機(∑&☆≤jī)設備，其産生(shēng)并存儲電(diàn)∏↓子(zǐ)記錄，就(jiù)必須以電(diàn)子(zǐ)格式★™♠保留，更明(míng)确地(dì)說(shuō)，如(♥×₹ rú)果一(yī)條記錄被認為(wèi)是(shì)原始Ω↓→γ記錄，就(jiù)必須在可(kě)持續存儲設備上(shàng)維護∑Ω∑∞和(hé)歸檔，例如(rú)常見(jiàn)的(de)計(jì)算(suàn∑§)機(jī)硬盤。我們不(bù)能(né€ε£ng)拿(ná)一(yī)份儀器(qì)工(gōng)作(zuò☆¶™)站(zhàn)導出的(de)紙(zhǐ)$σ質分(fēn)析報(bào)告去(qù)做(zuò)原始數(shù)據。

CFR Part11對(duì)數(shù)據完整性φ ★的(de)說(shuō)明(míng)一(yī)筆(bǐ)帶過，十分$ε↑(fēn)簡略，其在11.10b 作(zuò)了(leπ<)如(rú)下(xià)闡述：”系統應能(néng)對(duì)所有(yǒ♥₹ ★u)要(yào)求的(de)數(shù)據産生(shēng)準确←✔、完整的(de)可(kě)讀(dú)文(wén)檔和(hé)電(diàn☆≠≠)子(zǐ)文(wén)檔，并且适合于FDA的(de)檢查、審核和¥δ☆(hé)複制(zhì)。”相(xiàng)比而言"★↓±，電(diàn)子(zǐ)記錄的(de)審計(jì)跟蹤和(hé∞™)數(shù)據安全性，以及電(diàn)子(zǐ)簽名的(de)說(shuōΩ★‍)明(míng)是(shì)十分(fēn)詳✔'盡的(de)。在FDA和(hé)EDQM對(duì)國(guó)內(nèi) "藥廠(chǎng)的(de)檢查過程中，數(shù)據完整性卻又(yòu)是(∑λ✔shì)常常出現(xiàn)問(wèn)題的(de)所在。

衆多(duō)數(shù)據完整性問(wè> n)題發生(shēng)的(de)單位對(duì)數(shù)據完整性的(♦♠'βde)理(lǐ)解比較片面導緻問(wèn)題出現(xiàn)不(bù)知←∞(zhī)道(dào)如(rú)何去(qù)正确地(dì) ≠& 糾正以及預防。

電(diàn)子(zǐ)化(huà)的(de)數(shù)據分​φ→(fēn)為(wèi)四類，分(fēn)'≈©↑别是(shì)：原始數(shù)據、元數(shù)據、結果數(★☆£shù)據、審計(jì)跟蹤記錄。

原始數(shù)據是(shì)大(dà)家(jiā&§)最熟悉的(de)，所謂原始數(shù)據就(jiα↔∑ù)是(shì)最直接的(de)，根源的(©λde)數(shù)據。原始數(shù)據可(kě)以由以下(xià≈↔ε)方式産生(shēng)（1）人(rén)工(gōng)λ§觀察紙(zhǐ)質記錄，例如(rú)我們對(duì)實驗現(xiàn)象觀↑•≈察後寫在實驗記錄本上(shàng)的(de)描述性語言，∑♥或者是(shì)通(tōng)過早期的(de)打字機(jī)直接在紙(z✘★¶hǐ)張上(shàng)将文(wén)字打印出來(lái)，該& ☆打印出來(lái)的(de)紙(zhǐ)張也(yě)&‌是(shì)原始記錄（2）儀器(qì)，©β♣ 簡單設備通(tōng)過各種複雜(zá)的(‶€de)，參數(shù)可(kě)高(gāo)度配置化(h'¶‍uà)的(de)計(jì)算(suàn)機(jī)化(huà)®£系統産生(shēng)的(de)圖譜，與人(rén)工(gōngε$★ )記錄類似的(de)是(shì)儀器(qì)采集到(dào)數(shù¥×)據後寫入到(dào)存儲介質上(shàng)的(de)信号而不(bù)是‍→€₽(shì)紙(zhǐ)上(shàng)。關于原始數(shù)據的(d€φe)認定，我們可(kě)以從(cóng)儀器(qì)的(de)複雜(zá)∞δσ¶性去(qù)考察。

上(shàng)圖表示的(de)是(shì)系統複雜(zá)性與可(kě)打↑δ印輸出作(zuò)為(wèi)原始數(shù)據合♠₩♣$理(lǐ)性的(de)關系。對(duì)于一(yī)些(♦₹xiē)簡單系統（如(rú)pH計(jì)和(hé)天平）可(kě)✔‌≠能(néng)隻要(yào)求進行(xíng)γγ∏×校(xiào)正，很(hěn)多(duō)天平可(kě)以直接在打≠φ印紙(zhǐ)上(shàng)輸出稱量結果，早期的(≠γde)光(guāng)譜儀的(de)輸出也(yě)是(•αα∏shì)在計(jì)量紙(zhǐ)上(shàng)直接打印輸出光(guāng) ₹譜圖的(de)，以上(shàng)作(zuò'€)為(wèi)原始數(shù)據是(shì)十分(fēn)₹↕合理(lǐ)的(de)。由于計(jì)算(suàn)機(j&& ī)和(hé)儀器(qì)技(jì)術(shù)的‌←(de)飛(fēi)速發展，現(xiàn)在的(de)光(guā∑→‍ng)譜儀往往配了(le)計(jì)算(suàn)機(jī)工(gōng)作↓∞(zuò)站(zhàn)，可(kě)調整的(de)參數(shù•α≤σ)也(yě)更多(duō)。而複雜(zá)系統則需要(yào)對(↑‍₹duì)其既定用(yòng)途進行(xíng)驗證和(¥÷↓∑hé)确認。驗證與确認工(gōng)作(zu€→✘↑ò)在圖中從(cóng)左到(dào)右随著(zhe)系€Ω↓ε統複雜(zá)性增強而逐步增加，因為(wèi)儀器(qì)可(kě)配置δ↕★性越高(gāo)，其數(shù)據就(jiù)越容易僞造和(h≈δφ•é)篡改。往右到(dào)了(le)色譜工(gōng↓λ☆ )作(zuò)站(zhàn)，色譜數(shù)據系統（CDS）其可(kě®♣)打印輸出就(jiù)完全喪失了(le)作(zuò)為(wèi)原始∏$☆↔數(shù)據的(de)資格，即便打印出α ♣<來(lái)并被分(fēn)析員(yuán)簽字的(de)報(✘→↔★bào)告也(yě)沒有(yǒu)資格作(zuò)為(wèi)原始數(¶σ‌≥shù)據，這(zhè)是(shì)因為(wèi)被打印出來(lái)的(de Ω≠δ)電(diàn)子(zǐ)記錄通(tōng)常是(shì)不≥σ©←(bù)完整和(hé)不(bù)準确的(de)♥★↓，缺乏一(yī)些(xiē)重要(yào)的(de)信息，如(rú)↓ 譜圖處理(lǐ)過程參數(shù)和(hé)審計(jσ✘ì)日(rì)志(zhì)。在對(duì)複雜(zá★€¥)系統計(jì)算(suàn)機(jī)驗證的(de)重視(shì)的≠>$¶(de)同時(shí)也(yě)不(bù)能(néng)‌♣忽略了(le)低(dī)複雜(zá)度系統。在這(zhè)些(xi≠δē)系統中，用(yòng)戶可(kě)以捏造數(shù)據或重複測試×‌以達到(dào)所想要(yào)的(de)結果，而被發現(xiàn)的(de©₽ε↓)機(jī)會(huì)較低(dī)（例如(rú)，≠±♣¶獨立系統具有(yǒu)用(yòng)戶可(kě₽•<)設置參數(shù)的(de)輸出，例如(rú™")，FT-IR，UV色譜儀）。

說(shuō)到(dào)色譜圖的(de)過程處理(lǐ)ש♥參數(shù)，就(jiù)要(yào)≤©←✔提到(dào)元數(shù)據。元數(shù)據就÷ ₹™(jiù)是(shì)關于數(shù)據的(de)數(shù)據。舉一(↑↕♦ yī)個(gè)簡單的(de)元數(shù)"π‌γ據例子(zǐ)：對(duì)于一(yī)個(gè)Word文€ (wén)檔來(lái)說(shuō)，除了→♣↕(le)其包含的(de)內(nèi)容作(zuò)為(wèi)數(φ♥shù)據的(de)主體(tǐ)，與之相(xiàng‌✘↓)關的(de)還(hái)有(yǒu)文(wén)檔位置、文(wén)檔大(↑"‍₩dà)小(xiǎo)，文(wén)檔作(zuò)者以及創≈ 建日(rì)期等信息，這(zhè)些(xiē)信息就☆ (jiù)是(shì)這(zhè)篇文(wén)檔的(de)∞₽∞"元數(shù)據。具體(tǐ)到(dào)分(fēn)析實驗室的(de)↑₽元數(shù)據，我們可(kě)以找出很(hěn)多(d₽πuō)。針對(duì)一(yī)份樣品的(de)分(fēn)析原始數✔φ★(shù)據，與之對(duì)應的(de)元數(shù£®÷★)據包括分(fēn)析人(rén)員(yuán)、儀器(qì)運行(xíng&✘₹↓)過程控制(zhì)參數(shù)、積分(fēn)參數®‍ λ(shù)，響應因子(zǐ)、校(xiào)正數(shù)據、創建日(rì)σσ✔‌期、文(wén)件(jiàn)位置，以及其對(d™♥→uì)該原始記錄的(de)變更信息。沒有(yǒu)元數(₹≠₩≥shù)據就(jiù)不(bù)可(kě)能(nén↔'g)重建用(yòng)原始輸入參數(shù)得(de)到(d σ•ào)原始結果的(de)過程，結果的(de)可(k"₩‌≤ě)追溯性就(jiù)會(huì)受到(dào)限制(zhì☆©'∑)。有(yǒu)了(le)以上(shàng)的(de)知(zhī)識，我們就(★Ωjiù)能(néng)明(míng)白(bái)打印出的(de)報(b ∏>♦ào)告并不(bù)會(huì)包含電(dià λ®≥n)子(zǐ)記錄的(de)所有(yǒu)數(shù)據，頂多(du§∏&ō)隻能(néng)作(zuò)為(wèi)臨時(shí)的(de)±∞代表。總之，元數(shù)據是(shì)考察記錄是(shì)否可(k©★&÷ě)信并符合FDA要(yào)求的(de)關鍵。沒有(♥¥yǒu)元數(shù)據相(xiàng)佐證 δ↓"的(de)數(shù)據沒有(yǒu)任何意義。​→

電(diàn)子(zǐ)數(shù)據中的≤₽(de)第三類結果數(shù)據或報(bào)告，可(kě)能(néng)在紙≈♣(zhǐ)上(shàng)，也(yě)可(kě)能(nén‍&÷g)保存在受控的(de)電(diàn)子(zǐ)文​©(wén)檔管理(lǐ)系統中。所謂受控就(jiù)是(shì)文≥ε(wén)檔的(de)提交，取出，編輯等對(duì)文(wén)檔±♦的(de)變更操作(zuò)系統均應有(yǒu)記錄，并且具有(yǒu↔≠≤)版本管理(lǐ)的(de)功能(néng)。結果和(hé)報(bàoλσ≠)告不(bù)是(shì)孤立存在的(de)，還(hái)需要↕☆(yào)與其相(xiàng)關聯的(de)原始電(diàn)子(zǐ)數±φ₽"(shù)據、數(shù)據發布或批準的(d♠αe)電(diàn)子(zǐ)簽名，以及任何支撐結果報(∞©βφbào)告的(de)紙(zhǐ)質記錄建立有(yǒu)效©₽ ↓鏈接，這(zhè)涉及本文(wén)中的(de)最後一(yī)個(gè)♥λβ話(huà)題，後面再詳細說(shuō)明(míπ≈®ng)。

電(diàn)子(zǐ)數(shù)據中的(de)第三個(gè)內(n∑€èi)容是(shì)審計(jì)跟蹤記錄。全紙(zhǐ)質記錄年(niá£✘≠∞n)代，當我們進行(xíng)記錄的(de)修訂時(shí)就(jiù)要(y∞ ào)求原來(lái)記錄隻能(néng)劃底線标志(zh♥"ì)要(yào)删除，然後在空(kōng)白(bái)處寫上(s​αhàng)變更內(nèi)容，變更人(rén)、♣Ω變更時(shí)間(jiān)，這(zhè)可(kě)以稱得(d✘↑™e)上(shàng)是(shì)紙(zhǐ)質版∞λ的(de)變更記錄。在各個(gè)研發機(jī)構中，紙(zhǐ)質版的(d≈→e)實驗記錄本一(yī)直就(jiù)是(≥γ©Ωshì)其知(zhī)識産權的(de)主要(yào)載∞ §體(tǐ)，管理(lǐ)良好(hǎo)的(de)規範化(huà)紙✔<¶"(zhǐ)質記錄能(néng)作(zuò)為(wèi)專利訴訟中的(de)重£♣ 要(yào)證明(míng)材料。也(yΩ₽δπě)正是(shì)應為(wèi)其敏感和(hé)重要(yào)，以及各國(gu∑☆÷ó)對(duì)電(diàn)子(zǐ)化(huà)實驗£β♥記錄的(de)認可(kě)方面的(de)差異∏±，這(zhè)一(yī)領域的(de)電(γ♠diàn)子(zǐ)化(huà)過程步履艱難。采用(y​₩βòng)電(diàn)子(zǐ)記錄，必然同樣要(yào)求有(yǒu)電(d§↓Ωαiàn)子(zǐ)化(huà)的(de)變更記錄，在21CF↔©∏×RPart11中對(duì)審計(jì)跟蹤  $記錄做(zuò)了(le)十分(fēn)明(míng±©σ¶)确的(de)要(yào)求：”使用(yòng)安全的(de)、計(j§✘ ì)算(suàn)機(jī)産生(shēng)的(de)、時(shí)間(j₽∞iān)标記的(de)審核跟蹤以便獨立地(dì)記錄操作(zu← €λò)者登錄和(hé)建立、修改、或删除電(diàn)子(zǐ)記錄•©×的(de)行(xíng)為(wèi)的(de)♥♣日(rì)期和(hé)時(shí)間(jiān)。記錄的(β'<de)改變不(bù)能(néng)使先前的(de)記錄信息被覆↑¶∞¥蓋。”電(diàn)子(zǐ)化(huà)的σ‌♥↑(de)審計(jì)跟蹤記錄可(kě)以不(bù)如(rú)紙(z✔₩hǐ)版的(de)那(nà)麽清晰可(kě✘≤)見(jiàn)，但(dàn)其要(yào)求一(yī)旦電(d​&iàn)子(zǐ)記錄創建，系統必須跟蹤所有(yǒu)λ∞•±修改（日(rì)期，時(shí)間(jiān)，用(yòng)戶名，♥₹修改理(lǐ)由），審計(jì)跟蹤功不(bù)能(néng)被用(yòng)'×↔戶關閉，改變或删除。電(diàn)子(zǐ)記錄的(de)審計(jì)跟蹤數(♣φ✔shù)據可(kě)以說(shuō)是(sh≤♥®∞ì)除安全性之後的(de)首要(yào)考慮因素，其是φ∞₩(shì)電(diàn)子(zǐ)記錄可(kě)信的(de)必↑λ∏∑要(yào)條件(jiàn)。但(dàn)審計(jì)跟蹤記錄₹∑π隻是(shì)電(diàn)子(zǐ)記錄變更管理(lǐ)的(de" )一(yī)部分(fēn)內(nèi)容，從(cón¥★Ωg)Part11的(de)規定可(kě)看(kàn)出其類似于操作₩✘(zuò)日(rì)志(zhì)，記錄的(de)是(shì)π×→何人(rén)何時(shí)發生(shē¥₽ng)什(shén)麽操作(zuò)，為(wèi)了(le)實現(xiàn)完☆×↓整的(de)變更管理(lǐ)，還(hái)'₽×需要(yào)系統擁有(yǒu)版本修訂控制(zhì§ )功能(néng)，猶如(rú)Word中的(de)修訂功能(néng)一( ε¶☆yī)樣，可(kě)以記錄修訂前後的(de)值，組合起來(lái)₹‌γ 就(jiù)是(shì)何人(rén)何時(™☆¥¥shí)将何對(duì)象從(cóng)何值改為(wèi)‌↓何值。

除了(le)電(diàn)子(zǐ)數(shù)據的(de)四個(gè)主​≤λ 要(yào)內(nèi)容的(de)完整性外(wài)，我們還(há∏₩i)需要(yào)注意數(shù)據的(de)參∏₩‍>考完整性。數(shù)據參考的(de)完整性即原始數(s​<→αhù)據，元數(shù)據，結果報(bào)告之間(ji↑♣≈®ān)的(de)關系要(yào)完整并且正确。如(rú)果各個(gè)數(shù)據單元間(jiān)的(de)關系可(♠‍∞£kě)以随意修改，那(nà)麽這(zhè)個(gè)數(shù)據網絡₽★≠↑就(jiù)很(hěn)難管理(lǐ)了(le)φ★。除了(le)上(shàng)面提到(dào)的(de)結果報(bào)告≤"‌與源數(shù)據關聯的(de)例子(z>→↕ǐ)。在分(fēn)析實驗室我們還(hái)能‌✔σ(néng)舉出一(yī)些(xiē)更加實際的(de)例子(zǐ)§γ≤來(lái)。如(rú)果我們要(yào)對(du><≠ì)某個(gè)樣品Y進行(xíng)主要(πεyào)成分(fēn)和(hé)雜(zá)質的(de)∞∑"定量分(fēn)析，采用(yòng)的(de)方法A的(de)第二個♥>↓(gè)版本A2。在Y 的(de)分(fēn)析前，已經做(zuò)好(✘↓Ωhǎo)标準曲線，标準曲線涉及到(dào)标準←≥品的(de)制(zhì)備和(hé)後續的&'₽€(de)數(shù)據拟合。當我們對(duì)樣品Y進行(xín≤≈g)第一(yī)針的(de)分(fēn)析時(shí)，由于色>β譜柱柱頭漏液導緻泵失壓，放(fàng)棄分(fēn‍←)析，此時(shí)系統産生(shēng)對(duì)應樣品Y的(de)數(s§±hù)據文(wén)件(jiàn)為(wèi)Y-1，在修複系統後，重≠☆¶新對(duì)Y進樣，此時(shí)應該産生(shēn•φ ∞g)數(shù)據文(wén)件(jiàn)Y-2，注意此<₹€§處不(bù)應該将Y-1覆蓋。分(fēn)析完成±✘≠後，按照(zhào)标準曲線對(duì)主成分(fēn)和ε↑→(hé)雜(zá)質進行(xíng)定量分(fēn)析，∏​¥生(shēng)成結果Y2-A2-1（此處僅為(wèi♥₽∏)代号）。至此，我們應該要(yào)求結果Y2-A2-1與 ¥原始數(shù)據Y2進行(xíng)對(duì)應¥←∑，原始數(shù)據Y2還(hái)應該與方法A的(de)第二個(gè)版本Aφ♣2對(duì)應，相(xiàng)關的(de)标準曲線的(πα≥‍de)樣品原始數(shù)據和(hé)拟合結§≥ε≥算(suàn)結果也(yě)應與結果Y2-A2-1形成關聯。更進♦ 一(yī)步，如(rú)果将來(lái)方>♣法A發生(shēng)了(le)修改形成了(le)新版本A3，當FD' ©A來(lái)核查時(shí)，也(yě)能(néng)查看(™✘ ↑kàn)到(dào)當日(rì)産生(shēng)結果←™≤的(de)A3版方法的(de)參數(shù)。推而廣之，樣品™α$←測試期間(jiān)的(de)儀器(qì)維護記錄也(×σαyě)應該能(néng)準确找出。

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