淺談法規監管對(duì)電(diàn)子(z₩♣Ω‌ǐ)實驗記錄系統（ELN）的(de)要(yào)求

想要(yào)更快(kuài)地(dì)拿(ná)到(dào)←§藥品的(de)批文(wén)要(yào)從(cóng)遵循要(yào)從♣£♣ (cóng)文(wén)中列舉的(de)幾個(gè)監管機λ®✔®(jī)構的(de)指導原則開(kāi)始。

過去(qù)，實驗結果被實驗人(rén)員(yuán)盡職盡責地(dì)記§β∏α錄在硬封面的(de)記錄本上(shàng)，每一(yī)頁寫下(xi∏∞φ∏à)日(rì)期并簽名，記錄頁連續編号。如(rú)果記錄出現(xiàn)錯(↑∑cuò)誤，就(jiù)做(zuò)好(hǎo)¥♦♥‍劃線記号（不(bù)擦除）仍保持原有(yǒu)條目，然後簽名并注明(míng​×)日(rì)期，以表明(míng)何時(s≈€↕≥hí)、是(shì)誰做(zuò)修改，以及（如(rú)适用(yòng)）±←修改的(de)原因。記錄填寫完的(de)筆(bǐ)記本被存放&÷Ω(fàng)在幹燥，防火(huǒ)的(de)檔案室。

現(xiàn)代電(diàn)子(zǐ)實驗記錄（™λ<ELN）系統更高(gāo)效，更靈活，功能(né₩∑₩≥ng)更強大(dà)。實驗室信息管理(lǐ)系統（LIMS）和(hé)實驗室儀器(qì)可(σ✘×kě)以直接進行(xíng)數(shù)據交φ‍​互，而不(bù)需要(yào)人(rén)工(gōng)幹預從(cóng)γσ而避免潛在的(de)謄抄錯(cuò)誤。在ELN中，研究人(r<↑én)員(yuán)可(kě)以進行(xíng)排序，計(jì)算(™←<∞suàn)，索引，趨勢分(fēn)析，和(h±Ω'é)其他(tā)在紙(zhǐ)質記錄時(sh‍♦β€í)代不(bù)可(kě)能(néng)實現(xiàn)的(de)數(s↓™✔φhù)據自(zì)動檢查機(jī)制(z♦≥hì)。

采用(yòng)電(diàn)子(zǐ)記→ε錄，我們也(yě)不(bù)能(néng)期望人(réα↓&•n)人(rén)都(dōu)有(yǒu)高(gāo)尚的(dε♥e)道(dào)德，不(bù)造假，這(zhè)樣需要(yào)考δ•≈←慮到(dào)如(rú)果有(yǒu)人(rén)通≠γ(tōng)過覆蓋的(de)方式直接更改數(shù≈σ>)據，而不(bù)留下(xià)記錄删除，><$擦除及記錄本缺頁的(de)痕迹。如(rú)果缺乏足夠的( $de)控制(zhì)措施，對(duì)電(diàn)子(zǐ)化(h∏¥β¶uà)的(de)實驗記錄進行(xíng)審核的(d✔¶•e)機(jī)制(zhì)就(jiù)完全☆≈沒有(yǒu)意義，對(duì)數(shù)據變更的(de)評估，跟蹤和(h>γ✔é)評判數(shù)據變化(huà)也(yě)無法進行(xí±✔ng)。

這(zhè)種為(wèi)了(le)效率而犧牲數(shù)據的(de)真實性≈​÷∑已經受到(dào)監管機(jī)構的(de)廣泛質疑，并引×±↔起了(le)一(yī)系列監管指導和(h‌€±δé)要(yào)求的(de)拟定，旨在保證電(diàn)子(↓♦φzǐ)實驗室記錄的(de)安全控制(zhì)措施同紙(zhǐ)©π£質記錄在同一(yī)水(shuǐ)平。具體(tǐ)而言，Eπβ₹LN系統的(de)開(kāi)發者包括系統的(de)使用(yòng)σ÷λ 者應了(le)解并符合：

  • 符合21 CFR Part11，美(měi)≤π≠σ國(guó)食品和(hé)藥品監督管理(lǐ)局的(de)電(diàn)子(δ₽×zǐ)簽名和(hé)系統監管

  • 優良實驗室規範（GLP），其主要(yào →)關注數(shù)據變化(huà)的(de♣•)可(kě)追溯性

  • 良好(hǎo)生(shēng•↓)産規範（GMP），該規範對(duì)驗證有(yǒu)著(zhe)詳‌ 細的(de)規定

  • PFSB040122，日(rì)本發布的(de)指導原則≤®δ

  • 附件(jiàn)11，歐盟的(de)良好(hǎo)生(shē<'βng)産規範指導

潛在的(de)行(xíng)業(yè)補充指導原則'☆"：

  • 國(guó)際标準化(huà)組™γ¥織（ISO）9001

  • 藥品檢查公約計(jì)劃₩↕¥¶（PIC/S），規範化(huà)的(de)GxP環境下(xià)計(j→€‍ì)算(suàn)機(jī)系統的(de)良好(hǎo)規範 ₩€​

  • GLP原則在計(jì)算(" suàn)機(jī)系統中應用(yòng∏♠ )的(de)原則，經濟合作(zuò)與發展組織

不(bù)論是(shì)軟件(jiàn)供應商還(hái)λ'γ≤是(shì)用(yòng)戶，看(kàn)到(dào)如(rú)此多(d££‍uō)的(de)法規也(yě)會(huì)覺‌ ≥☆得(de)無從(cóng)适從(cóng)，幸運的(™σφde)是(shì)，這(zhè)些(xiē)文(wén)件(jiàn)和(hé♦↕)組織提供的(de)指導是(shì)兼容的(de)"¥σ，符合一(yī)種規範也(yě)既能(néng)符合其他(tā)規範。∑‌
具體(tǐ)的(de)指導意見(jiàn) 
首先在相(xiàng)關性和(hé)在各種法規中FDA的(de)重點是(∞<shì)21 CFR Part 11，遵從(cóng)這(zhè)個(gè)相<♥♦>(xiàng)對(duì)較新的(de)監管要<÷÷​(yào)求，ELN需要(yào)滿足五大(dà)标準：ε↑
  • 能(néng)對(du©> ì)數(shù)據進行(xíng)審計(jì)追<∞≤蹤或版本管理(lǐ)
  • 在任何系統相(xiàng)關的(↔α↔εde)數(shù)據損壞或數(shù)據修改事(shì)件>π(jiàn)中能(néng)完整保存數(shù)據
  • 初始的(de)測試報(bào)告≈≥∑←和(hé)軟件(jiàn)系統的(de)驗證 
  • 數(shù)據庫的(de)歸檔和(hé)檢索♣π↔能(néng)力
  • 電(diàn)子(zǐ)簽名，清≤π楚地(dì)識别簽名、鎖定并對(duì)文(wén)件(jiàn)注明&±÷(míng)日(rì)期或數(shù)據δ£δλ庫後簽名

良好(hǎo)實驗室規範（GLP）及其為(wèi)适合美(měi)國(guóβσ"‌)環境保護署合作(zuò)研究實驗室使用(yα↓λòng)的(de)修訂版，以及GALP（優良•"≈€自(zì)動化(huà)實驗室規範）主要(yà≤ ↕o)關注用(yòng)戶所屬組織将ELN的(de)相(π≥λxiàng)關特性與開(kāi)發性的(de)需求文(wén)檔關聯的(deε φ)能(néng)力，為(wèi)參照(zh₽♥ào)預期功能(néng)進行(xíng)₽♥<♦性能(néng)測試提供基準。我們可(kě)→✔以認為(wèi)GLP為(wèi)21CFR Part1♣₽1在構建測試腳本和(hé)對(duì)這(zhè)些(x$‍iē)腳本進行(xíng)分(fēn)析方面提供→'了(le)補充性的(de)指導意見(ji≈ ☆àn)。

美(měi)國(guó)的(de)良好(hǎo)生(sh"♠ε©ēng)産規範（GMP）的(de)修訂版将納入21 CFδ÷≠R Part 11中一(yī)些(xiē)關鍵的( <♠de)的(de)指導性條目。目前，GMP已♥ ¥經對(duì)電(diàn)子(zǐ)實ππ•驗記錄系統（ELN）系統驗證和(hé)确認的(de)π✘÷π概念做(zuò)出了(le)進一(yī)步↔↔的(de)定義，其中結合了(le)控制(zhì)原理(lǐ)（包括使用(≈✔♦yòng)和(hé)維護的(de)标準操作(zuò)規程），從(cóng)而Ωλ♥将驗證擴展到(dào)系統的(de)管理(lǐ)和(hé)功能("©±néng)。

日(rì)本的(de)Kiro Shu已經發布P∑₽± FSB 040122，該規範大(dà)緻相(γ±↕xiàng)當于21 CFR Part 11。因為(wèi)在觀念和(hé↕ ₽∑)功能(néng)上(shàng)的(de)差異，一∏&(yī)個(gè)ELN要(yào)想得(±←de)到(dào)真正的(de)國(guó)際通(tōng)行(xσ≥íng)證，則需要(yào)同時(shí)符合下(xià)面三種規定：

  • 美(měi)國(guó)FDA（21 CFR Part 1÷≠∑$1标準，GLP和(hé)GMP）

  • PFSB040122（因為(wè∑₹i)日(rì)本沒有(yǒu)實際接受美(měi)國(guó)FDA或EM∞ A批準）

  • 歐盟（EMA）的(de)附錄11

PFSB040122的(de)獨特之處主要( πβ♥yào)集中在電(diàn)子(zǐ)實驗室筆(bǐ)記本（或其他(tā)§≥§σ系統）特定功能(néng)的(de)詳細規格說(shuō)明(míng‌')上(shàng)。附錄11（适用(yòng)于歐盟的(de)良好(h♣₽≤ǎo)生(shēng)産規範），相(xiànπ$©∞g)當于21 CFR 的(de)11.4部分(♥↓fēn)。與其主要(yào)區(qū)别的(dλ★e)一(yī)點是(shì)”必須注意設備¶ 放(fàng)置的(de)位置要(yào)适宜，以避免外(wài)來(≈₽λlái)因素對(duì)系統産生(shēng)幹擾。”除了≠€©(le)此項規定了(le)強調電(diàn)子(zǐ)環境因素之外(wà"‍§i)，其他(tā)各方面大(dà)體(tǐ)類似。

一(yī)個(gè)系統如(rú)果可(kě)以同時(shí)滿足美(měi)±≠→₽國(guó)FDA，EMA和(hé)Kiro Shu的(de)要(•✔♣δyào)求，那(nà)麽可(kě)以認為(wèi)能(néng)被任何地(dì ε)方任何監管機(jī)構所接受。一(yī)些(xiē)機(jī) π構會(huì)接受法律上(shàng)的®¥✘←(de)認證（ANVISA，KFDA等）;其他(‍→tā)一(yī)些(xiē)監管機(jī)構會(huì)在事(☆₽★ shì)實上(shàng)的(de)承認這(zhè)三家(jiā)規範是(∏¥♠↑shì)基于相(xiàng)同的(de)原則（以≈↕≈&TGA，SFDA，CDSCO為(wèi)例）。還(hái)有(yǒu)一(γδyī)些(xiē)非政府組織已經提供了(l¥‌e)一(yī)些(xiē)與ELN相(xiàng)關的(de)更加詳細←&的(de)指導和(hé)澄清說(shuō)明(∏∑‍míng)。

認證

軟件(jiàn)供應商想要(yào)追求最大(dà)的(de)>★♠市(shì)場(chǎng)信譽，應該考慮讓其産品分(fēn)别獨Ω₹× 立地(dì)符合美(měi)國(guó)，歐洲和(hé)日(rì)本的(® de)要(yào)求。新的(de)ELN潛在購(✔φgòu)買者應考慮将這(zhè)些(xiē)認證要(yào)求包含在征求建"←±議(yì)書(shū)中，正在使用(yòng)ELN的(de)用(yò∏¶ng)戶也(yě)應采用(yòng)這(zhè)些(x↕→iē)要(yào)求去(qù)評價其系統。使用(yòng)☆∏σ¶非規範化(huà)的(de)系統，可(kě)能(néng)會(huì)有 ÷(yǒu)延期的(de)風(fēng)險，更有(yǒu)甚者，監管機(jī)構∞ ₩★可(kě)能(néng)會(huì)拒絕接受在ELN上(shàng)采集，儲存£↕和(hé)分(fēn)析的(de)數(shù)據。

總結

電(diàn)子(zǐ)實驗記錄是(shì)現(xπ←™iàn)代研究開(kāi)發，質量控制(zhì)和(hé)實驗室操作(zα≠uò)的(de)好(hǎo)工(gōng)具。監管機∏££•(jī)構已提供了(le)各種指導性文(wén)件(jiàn)來''ε(lái)定義确保這(zhè)些(xiē)ELN中記錄準确性，可'δ(kě)靠性和(hé)的(de)可(kě)接受性的(de)要(yào)求。↕↕ 如(rú)果能(néng)夠證明(mín&•‍∏g)符合這(zhè)些(xiē)要(yào)求是(shì >♣♠)提交臨床和(hé)實驗室數(shù)據并有(yǒu)利審查↓©♣✘以及快(kuài)速審批的(de)最可(€☆‌←kě)靠的(de)途徑。

本文(wén)作(zuò)者Sandy Weinberg&n₽"bsp;是(shì)克萊頓州立大(dà)學臨床研究與法規中心健康管理¶±≈(lǐ)學副教授，Ron Fuqua是(shì)該領域的δ₩©(de)助理(lǐ)教授. Sandy Weinberg曾擔任穆倫堡學Ω•<™院創業(yè)研究所主任，同時(shí)兼任副總裁;還(hái)先後擔任™₽過溫伯格協會(huì)，溫伯格，以及開(kāi)發過一(yī)些↑↔♣Ω(xiē)廣泛使用(yòng)的(de)FD₩≤γA标準的(de)Spelton＆Sax的(de)主席。