理(lǐ)解數(shù)據完整性

在保障電(diàn)子(zǐ)記錄有(yǒu)效性←∑∑♦方面我們之前討(tǎo)論了(le)數(shù)據訪問(wèn)權限的(d€‍¶e)問(wèn)題，其通(tōng)過身(shēn)份認證和(hé)內(nèi↕α≥)容的(de)限制(zhì)性訪問(wèn)保證了(le≈↔♠)數(shù)據不(bù)受未經授權的(de)更改，但(dàn)僅δσ€​僅控制(zhì)對(duì)電(diàn)子(zǐ)記錄系統的(d £§✔e)訪問(wèn)并不(bù)能(nén ₩↔g)解決當前實驗室的(de)真正問(wèn)題—數(shù)據完整性。我★♣ε們依舊(jiù)以下(xià)面的(de)圖來(l≥αái)開(kāi)始話(huà)題。

綜合FDA以及歐盟藥監機(jī)構對(duì)國(g  ±<uó)內(nèi)藥廠(chǎng)檢查情況來(lái)看(kànπΩγ)，數(shù)據完整性缺失是(shì)出現(x ←™★iàn)頻(pín)次相(xiàng)當≈<高(gāo)的(de)問(wèn)題，綜合這(zhè)些(xεπiē)Warning letter 來(lái♦✘βα)看(kàn)，原始數(shù)據缺失（故意删除，&€‌覆蓋，丢失），分(fēn)析結果無法重現(xiàn)，方法修改不(bù)能(nβφéng)追溯，原始數(shù)據與樣品無法關聯等，出現₹∞(xiàn)這(zhè)些(xiē)問(wèn)題的(de)原因與檢測實驗室←α¥人(rén)員(yuán)基本業(yè)務素質不(bù)高(gāo<± )，粗心大(dà)意圖一(yī)時(shí)方便∞×±‍，無相(xiàng)關數(shù)據管理(lǐ)知↕©§×(zhī)識和(hé)理(lǐ)念不(bù)無關系。

數(shù)據完整性的(de)保證要(yào)基于兩方面的(de)知$™ε‌(zhī)識，一(yī)個(gè)業(yè)務知(♣™zhī)識，另一(yī)方面是(shì)信息技(jì)術(sh•∞"↑ù)方面的(de)知(zhī)識。彌補了(le)相(xiàng)關知(zhī)識的(d✔₽λ≈e)不(bù)足，對(duì)照(zhào)CFR Part11的(β±∏de)相(xiàng)關條款，就(jiù)能(néng)清楚地(d‌₽≠ì)了(le)解這(zhè)些(xiē)φ>≤←都(dōu)是(shì)水(shuǐ)到(dào)渠成，做(zuò)'​到(dào)深入理(lǐ)解而不(bù)是(shì)機(jī)械照← β (zhào)搬。

CFR Part11對(duì)電(diàn)子(zǐ)÷∑•♠記錄的(de)定義是(shì)指任何文(wén)本、圖∏"Ω表、數(shù)據、聲音(yīn)、圖示的(de)或其他(tā)的∞φ•(de)以電(diàn)子(zǐ)形式表現(xiàn)↕ 的(de)信息的(de)混合，它的(de)建立、修改、維護、歸γ♠α¥檔、檢索或分(fēn)發是(shì)由計(jì)算(suànε♠≠β)機(jī)系統來(lái)完成的(de)。按照(zh♣∞♠ào)此定義，其清楚指明(míng)電(diàn)子(zǐ)記錄就(jiù)♠≠÷♠是(shì)所有(yǒu)在計(jì)算(suàn)機(jī≠←αΩ)中創建和(hé)存儲的(de)數(shù)據。如(rú)果你(nǐ)'>打算(suàn)在受法規監管的(de)實驗室中使用(yòng)計(jì)算(sβ&≤uàn)機(jī)設備，其産生(shēng)并存儲電(diàn)子(zǐ)₩∞π↑記錄，就(jiù)必須以電(diàn)子(zǐ)格式保留，更明$Ω(míng)确地(dì)說(shuō)，如(rú)果一(yī) ×條記錄被認為(wèi)是(shì)原始記錄，就(jiγ™ε ù)必須在可(kě)持續存儲設備上(shàγφng)維護和(hé)歸檔，例如(rú)常見(jiàn)的(de)計(jì)算(α₽↔₹suàn)機(jī)硬盤。我們不(bù)能(≥₽néng)拿(ná)一(yī)份儀器(q≥☆↔$ì)工(gōng)作(zuò)站(zhàn)導出的(de)紙(zhǐ)質分(f¶γ©∑ēn)析報(bào)告去(qù)做(zuò)原始數(shù)據β‌ ¥。

CFR Part11對(duì)數(shù)據完整性的(de)說(sh↑®∑uō)明(míng)一(yī)筆(bǐ)帶過，十分(fēn)簡☆•÷♠略，其在11.10b 作(zuò)了(le)如(rú)下(xià)闡δσ₩述：”系統應能(néng)對(duì)所有(yǒu)π÷要(yào)求的(de)數(shù)據産生(shēng)準¥"确、完整的(de)可(kě)讀(dú)文(wén)檔和(hé)電(diàn)子₩±★↕(zǐ)文(wén)檔，并且适合于FDA的(de)檢查λ‌、審核和(hé)複制(zhì)。”相(xiàng)比而言，電(dià₽✘♥¥n)子(zǐ)記錄的(de)審計(jì)跟蹤和(hé)數(shù)據安全λ  性，以及電(diàn)子(zǐ)簽名的(σγ₩₹de)說(shuō)明(míng)是(shì✘≠∞)十分(fēn)詳盡的(de)。在FDA和®σ (hé)EDQM對(duì)國(guó)內(nèi)藥≈©廠(chǎng)的(de)檢查過程中，數(shù)據完整性卻又(yòu)"&φ♦是(shì)常常出現(xiàn)問(wèn)題的(de)所÷→在。

衆多(duō)數(shù)據完整性問(wèn)題發生(shσ♥ēng)的(de)單位對(duì)數(shù)據完整性的(de)理(lǐ)解比↕≤‌較片面導緻問(wèn)題出現(xiàn)不(bù)✘σ ✘知(zhī)道(dào)如(rú)何去(qù)正确地(dì)糾正以及預防§§±£。

電(diàn)子(zǐ)化(huà)的(de)"↔π數(shù)據分(fēn)為(wèi)四類，分(fēn)别是(shì)：原始數(shù)據、元數(shù)據、結果數(shù)✔♥​₩據、審計(jì)跟蹤記錄。

原始數(shù)據是(shì)大(dà)家(jiā)最熟悉的(de)，φ→所謂原始數(shù)據就(jiù)是(shì)最直接的(de)，根源 σ®的(de)數(shù)據。原始數(shù)σ♣據可(kě)以由以下(xià)方式産生(shē'€•βng)（1）人(rén)工(gōng)觀察紙(₩☆$εzhǐ)質記錄，例如(rú)我們對(duì)實驗現(xiàn)象觀察後₹₩寫在實驗記錄本上(shàng)的(de)描述性語言，或者是(shì)±®✘通(tōng)過早期的(de)打字機(jī$≥γ)直接在紙(zhǐ)張上(shàng)将文(wén)字打印出來(lái)，$$該打印出來(lái)的(de)紙(zhǐ)張也(yě)是(shì)原始記錄（2♦♠ ）儀器(qì)，簡單設備通(tōng)過各種複雜↓©↔★(zá)的(de)，參數(shù)可(k ≤φě)高(gāo)度配置化(huà)的(de)計(jì)算(suàn)機(jīπ±₩)化(huà)系統産生(shēng)的(de)圖譜，與人β'©'(rén)工(gōng)記錄類似的(de)是(shì)儀器(qì)采集×✔©↑到(dào)數(shù)據後寫入到(dào✘ε✔✔)存儲介質上(shàng)的(de)信号而不('≥δbù)是(shì)紙(zhǐ)上(shàng)β₩λ↕。關于原始數(shù)據的(de)認定，我們可(kě)以從(cóng)儀‍✘★器(qì)的(de)複雜(zá)性去(qù)考察。

上(shàng)圖表示的(de)是(shì)系統複雜(zá)性Ω§與可(kě)打印輸出作(zuò)為(wèi)Ω↑原始數(shù)據合理(lǐ)性的(de)關系。對(duì)于一(yī₽‍‌→)些(xiē)簡單系統（如(rú)pH計(≈↑jì)和(hé)天平）可(kě)能(néng)隻要(yào)求進行(xí★'≤ng)校(xiào)正，很(hěn)多(duō)↔♥©天平可(kě)以直接在打印紙(zhǐ)上(shàng)輸出稱量結σγ¶果，早期的(de)光(guāng)譜儀的(de)輸出也≠&(yě)是(shì)在計(jì)量紙(zhǐ)上(shàng)直接打∏ 印輸出光(guāng)譜圖的(de)，以上(shàng)作(zuò)為(w₹×±®èi)原始數(shù)據是(shì)十分(fēλ♣↑n)合理(lǐ)的(de)。由于計(jì)↑≥ε算(suàn)機(jī)和(hé)儀器(qì)技(jì)術(sh×>δ<ù)的(de)飛(fēi)速發展，現(xiàn)在的(↔®de)光(guāng)譜儀往往配了(le)計(jì)算(suàn)機(jī)∏>工(gōng)作(zuò)站(zhàn)，可(kě)調整的(de)參數 ™<(shù)也(yě)更多(duō)。而複雜(ε♠zá)系統則需要(yào)對(duì)其既定用(yòng)途進≠σ±•行(xíng)驗證和(hé)确認。驗證與确認工(gōng)作(zuγεβò)在圖中從(cóng)左到(dào)右随著(zhe)∏∞×✔系統複雜(zá)性增強而逐步增加，因為(wèi)儀器(qì)可ε$ (kě)配置性越高(gāo)，其數(shù)據就(jiù)越容易僞造和(δ hé)篡改。往右到(dào)了(le)色×→±→譜工(gōng)作(zuò)站(zhàn)，色譜數(shù)據系統（CDS✘ ‍ ）其可(kě)打印輸出就(jiù)完全喪失了(le)作(zuò)為(wèi)原♦≤¶∑始數(shù)據的(de)資格，即便打印出來(lái)并被分(fēn)析員σ♦↕↕(yuán)簽字的(de)報(bào)告也(ε&→yě)沒有(yǒu)資格作(zuò)為(wèi)原始數÷" ™(shù)據，這(zhè)是(shì)因為(wèi)被打印出來(lái)的™€(de)電(diàn)子(zǐ)記錄通(tō®α€ng)常是(shì)不(bù)完整和(hé)不→∞λλ(bù)準确的(de)，缺乏一(yī)些¶'(xiē)重要(yào)的(de)信息，如(rú)譜圖™ε處理(lǐ)過程參數(shù)和(hé)審計(jì)日(rφ✔ ≥ì)志(zhì)。在對(duì)複雜(zá)系統計§α↕™(jì)算(suàn)機(jī)驗證的(de)重視(s δhì)的(de)同時(shí)也(yě)不(b‌£≤≠ù)能(néng)忽略了(le)低(dī)複雜(zá)度系統。在這(zhè) φ些(xiē)系統中，用(yòng)戶可(kě)以捏造‌♦✘'數(shù)據或重複測試以達到(dào)所想要(yào)的(de)結↓×​果，而被發現(xiàn)的(de)機(jī)會(huì)較低(d¶'¥≥ī)（例如(rú)，獨立系統具有(yǒu)用(yòng)戶可(kě)設置參數↔₩♦"(shù)的(de)輸出，例如(rú)，FT-IR，UV↓δε​色譜儀）。

說(shuō)到(dào)色譜圖的(de)過程處理(lǐ)參數(shù)，就(↓₹ jiù)要(yào)提到(dào)元數(shù)據。元數(sh¶σ→ù)據就(jiù)是(shì)關于數(shù)據的(d₩εe)數(shù)據。舉一(yī)個(gè)簡單的(de)元π§‍數(shù)據例子(zǐ)：對(duì)于一(&₹∞±yī)個(gè)Word文(wén)檔來(lái)說✘© (shuō)，除了(le)其包含的(de)內(nèi®↓≠↓)容作(zuò)為(wèi)數(shù)據的(de)主體(tǐ)，與之相(xi♠≤φàng)關的(de)還(hái)有(yǒu)文(wén ​)檔位置、文(wén)檔大(dà)小(xiǎo)，文(‍★$wén)檔作(zuò)者以及創建日(rì)期等信息，這(zhè)些(xiē≠®>)信息就(jiù)是(shì)這(zhè)篇文(wén)檔的(de)元數(sh©♣ù)據。具體(tǐ)到(dào)分(fēn)析實驗室的(de)元數(shù→"←‍)據，我們可(kě)以找出很(hěn)多(duō)。針對γ‌φ←(duì)一(yī)份樣品的(de)分(fēn)析δ$原始數(shù)據，與之對(duì)應的(de)元數(shù)™‍>γ據包括分(fēn)析人(rén)員(yuán)、儀器(ε£γ≠qì)運行(xíng)過程控制(zhì)參數(shù)、積分(fēn)參數(s≤₽Ωhù)，響應因子(zǐ)、校(xiào)正數(shù)據、創建← 日(rì)期、文(wén)件(jiàn)位置，以及其♥φ÷對(duì)該原始記錄的(de)變更信息。沒有(yǒu)元數(shù)據就'α∑₩(jiù)不(bù)可(kě)能(néng)重建用(yòng)原始輸≠>®σ入參數(shù)得(de)到(dào)原始結果的(de)過程，結果的(de)∞↑可(kě)追溯性就(jiù)會(huì)受到(dà≥♣o)限制(zhì)。有(yǒu)了(le)以上(shàng)的(de)知(zε₽hī)識，我們就(jiù)能(néng)明(míng)白(bái)打§¶© 印出的(de)報(bào)告并不(bù)會(huì)包含×∏電(diàn)子(zǐ)記錄的(de)所有(yǒu)數(shù)據，頂多(★'λduō)隻能(néng)作(zuò)為(wèi)臨時 ™≠$(shí)的(de)代表。總之，元數(s★"∏hù)據是(shì)考察記錄是(shì)±✘否可(kě)信并符合FDA要(yào)求的(de)關鍵。沒有( ↔♣Ωyǒu)元數(shù)據相(xiàng)佐證的(α →de)數(shù)據沒有(yǒu)任何意義。

電(diàn)子(zǐ)數(shù)據中的(de)第三‍•類結果數(shù)據或報(bào)告，可(kě)能(néng)在紙(± zhǐ)上(shàng)，也(yě)可(kě)能&‍©α(néng)保存在受控的(de)電(dià®≤n)子(zǐ)文(wén)檔管理(lǐ)系統中。γ∞所謂受控就(jiù)是(shì)文(wé¶ n)檔的(de)提交，取出，編輯等對(duì©•≤✔)文(wén)檔的(de)變更操作(zuò)系統均應有(yǒu)記錄，并且↔€↑具有(yǒu)版本管理(lǐ)的(de)功能(néng)。結果和(hé)報σσ ↔(bào)告不(bù)是(shì)孤立存在的(de)，還(hái)需要(♠∑​πyào)與其相(xiàng)關聯的(de•>×)原始電(diàn)子(zǐ)數(shù)據、數‌§<≈(shù)據發布或批準的(de)電(diàn©> )子(zǐ)簽名，以及任何支撐結果報(bàoβ<β)告的(de)紙(zhǐ)質記錄建立有(yǒu)效鏈接，這(z↔₹hè)涉及本文(wén)中的(de)最後一(yī)個✔ ₹(gè)話(huà)題，後面再詳細說(shuō)φ§©明(míng)。

電(diàn)子(zǐ)數(shù)據中的(de)第₽•Ω>三個(gè)內(nèi)容是(shì)審計(jì)跟蹤記錄¥β$™。全紙(zhǐ)質記錄年(nián)代，當我們進行(xíng)記→≤φ錄的(de)修訂時(shí)就(jiù)要(yà₽ o)求原來(lái)記錄隻能(néng)劃底線标志(zhì)©α♠®要(yào)删除，然後在空(kōng)白(bái)處寫上(shàng)φ​£&變更內(nèi)容，變更人(rén)、變更時(shí‌&∞•)間(jiān)，這(zhè)可(kě)以稱得(de)上(shàn₹$g)是(shì)紙(zhǐ)質版的(de)變更記錄。在各個(gè)₹ 研發機(jī)構中，紙(zhǐ)質版的(de)實驗記錄本一(ασ←"yī)直就(jiù)是(shì)其知(zhī)識産權的(de)主要σ¶$(yào)載體(tǐ)，管理(lǐ)良好(hǎo)的(de☆γ>≤)規範化(huà)紙(zhǐ)質記錄能(néng)作(zu™$ε$ò)為(wèi)專利訴訟中的(de)重要(yào)證明(mí"₽ng)材料。也(yě)正是(shì)應為(wèi) <'€其敏感和(hé)重要(yào)，以及各國(guó)對(duì)電(♦©<diàn)子(zǐ)化(huà)實驗記錄的(de)認可(kě)方面€✔的(de)差異，這(zhè)一(yī)領域↕'的(de)電(diàn)子(zǐ)化(huà)過程₹¥π 步履艱難。采用(yòng)電(diàn)子☆ε(zǐ)記錄，必然同樣要(yào)求有(yǒu)電(dià≤∞n)子(zǐ)化(huà)的(de)變更記錄，在21CFRPar→→§t11中對(duì)審計(jì)跟蹤記錄做(zu £ò)了(le)十分(fēn)明(míng)确的(de)要(yào)求≈π↓π：”使用(yòng)安全的(de)、計(jì)算(suà•π πn)機(jī)産生(shēng)的(de)、時(shí)間(jiā≈₹σ&n)标記的(de)審核跟蹤以便獨立地(dìλ≥✘≈)記錄操作(zuò)者登錄和(hé)建立、修♠ ±&改、或删除電(diàn)子(zǐ)記錄的(de)行(xín>₹↑₽g)為(wèi)的(de)日(rì)期和(hé)時(₽×≠shí)間(jiān)。記錄的(de)改變₩$不(bù)能(néng)使先前的(de)記錄信息被覆蓋。”電(dià÷™ $n)子(zǐ)化(huà)的(de)審計(jì)×∏跟蹤記錄可(kě)以不(bù)如(rú)紙(zh♦αǐ)版的(de)那(nà)麽清晰可(kě)見(jiàn)，但(dàn)其要(y ‍¶¥ào)求一(yī)旦電(diàn)子(zǐ)記錄創‍‌©"建，系統必須跟蹤所有(yǒu)修改（日(rì)期，時(s→‍βhí)間(jiān)，用(yòng)戶名，修改理•£↕(lǐ)由），審計(jì)跟蹤功不(bù)能(néng)被 ↕用(yòng)戶關閉，改變或删除。電(diàn)∏λ₽¥子(zǐ)記錄的(de)審計(jì)跟蹤數(shù)±∏‌ε據可(kě)以說(shuō)是(shì)除安<♥全性之後的(de)首要(yào)考慮因素，其是(shì)電(dià<•n)子(zǐ)記錄可(kě)信的(de)必要(yào)條件(jiàn)。但׶Ω(dàn)審計(jì)跟蹤記錄隻是(shì)電(diàn)子(zǐ)記錄變更管σ¥‌理(lǐ)的(de)一(yī)部分(fēn)內(nèi©≠)容，從(cóng)Part11的(de)規•≈✔定可(kě)看(kàn)出其類似于操作(zuò)日(rì)志(zhìδ¶>♦)，記錄的(de)是(shì)何人(rén)何時(shí)發生(shēng)什±§(shén)麽操作(zuò)，為(wèi)了(le)實$©現(xiàn)完整的(de)變更管理(l∑₩₽♠ǐ)，還(hái)需要(yào)系統擁有(yǒu)版本修≈€™ 訂控制(zhì)功能(néng)，猶如(rú)W↓★←πord中的(de)修訂功能(néng)一(yī‌±)樣，可(kě)以記錄修訂前後的(de)值，₽•★組合起來(lái)就(jiù)是(shì)何人(rén)何時(shí)将何↔♥對(duì)象從(cóng)何值改為(wèi)何值♣'。

除了(le)電(diàn)子(zǐ)數(shù)據的(de)四δ∞個(gè)主要(yào)內(nèi)容的(de)完整性外 ±<φ(wài)，我們還(hái)需要(yào)注意數(shù)據的(de)÷≥參考完整性。數(shù)據參考的(de)完整性即原始數(shπ&πù)據，元數(shù)據，結果報(bào)告之間(jiān)的'♥ >(de)關系要(yào)完整并且正确。如(rú)果各個(gè)數(shù)據單元間(jiān)的(de£φ™​)關系可(kě)以随意修改，那(nà)麽這(zhè)個(gè)€∏>↑數(shù)據網絡就(jiù)很(hěn)難管理(lǐ)了(le)。除了•↕×(le)上(shàng)面提到(dào)的(de)結果報(bà→₩→o)告與源數(shù)據關聯的(de)例子(≠"¶zǐ)。在分(fēn)析實驗室我們還(hái)能(néng≠>≈≤)舉出一(yī)些(xiē)更加實際的(de)例子(zǐ)來(lái)。如₽"(rú)果我們要(yào)對(duì)某個(g≈↕≠ è)樣品Y進行(xíng)主要(yào)成分(fēn)和(hé)雜(zá)質的¶¶×(de)定量分(fēn)析，采用(yòng)的(de)方↑₩法A的(de)第二個(gè)版本A2。在Y 的(de)分(fēn)析前，¶<α已經做(zuò)好(hǎo)标準曲線，标準曲線涉及到(dào)标準品的(de)"©®制(zhì)備和(hé)後續的(de)數≥∞™♣(shù)據拟合。當我們對(duì)樣品→​✔★Y進行(xíng)第一(yī)針的(de)分(fēn)析時(shí)，由于色₽¶✔$譜柱柱頭漏液導緻泵失壓，放(fàng)棄分(fēn)析，此時(shí)系統©♣Ω↓産生(shēng)對(duì)應樣品Y的(de)數(shù)據文(β‍wén)件(jiàn)為(wèi)Y-1，在修複系統後，重新對(duφ↓ì)Y進樣，此時(shí)應該産生(shēng)數(s÷¥₽hù)據文(wén)件(jiàn)Y-2，注意此處不(bù)應該将Y-1覆蓋。 ₩分(fēn)析完成後，按照(zhào)标準曲線對(duì)主成分£≤☆(fēn)和(hé)雜(zá)質進行(xíng)定量分(f→≥ēn)析，生(shēng)成結果Y2-A2-¶₹1（此處僅為(wèi)代号）。至此，我們♦✘應該要(yào)求結果Y2-A2-1與原始數(shù)據Y2進行(xíng ε)對(duì)應，原始數(shù)據Y2還± ≤(hái)應該與方法A的(de)第二個(gè)版本A2'γ✘對(duì)應，相(xiàng)關的(de)标準曲$×∑≈線的(de)樣品原始數(shù)據和(hé)←≠↔¶拟合結算(suàn)結果也(yě)應與結果Y2-A2-1形成關聯。更進一(yī≈<∑₩)步，如(rú)果将來(lái)方法A發生(shēng©&♣)了(le)修改形成了(le)新版本A3，當FDA來(lái)核✔♠‌查時(shí)，也(yě)能(néng)查看(kàn)到ε∞(dào)當日(rì)産生(shēng)結果的(de)A3版方法的(dδ÷e)參數(shù)。推而廣之，樣品測試期間≈≠δ(jiān)的(de)儀器(qì)維護記錄也(δ®✘yě)應該能(néng)準确找出。

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